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La esketamina intranasal está autorizada para la depresión resistente y su rasgo diferencial es la rapidez, porque el efecto aparece en horas o días y no en las semanas que tardan los antidepresivos clásicos.
Sobre la magnitud del beneficio hay una controversia real. Los ensayos del fabricante son favorables, pero los metaanálisis independientes sitúan el efecto medio por debajo del umbral de relevancia clínica que fijó el propio programa de desarrollo. Esa cifra la doy por delante.
Se administra siempre en un centro sanitario, con observación posterior, porque puede subir la tensión y producir disociación. Al suspenderla, la recaída es frecuente, así que el plan de continuación forma parte de la decisión desde el principio.
La esketamina es uno de los dos componentes en espejo de la molécula de ketamina, el llamado enantiómero S, formulado como pulverización nasal y comercializado con el nombre de Spravato. Actúa sobre el sistema del glutamato, una vía distinta de la de los antidepresivos habituales, que trabajan sobre la serotonina y la noradrenalina. Esa diferencia de mecanismo explica que pueda funcionar cuando los fármacos clásicos no lo han hecho y que actúe mucho antes.
Se usa siempre junto a un antidepresivo oral, nunca en solitario, y su administración está regulada de forma estricta. No es un fármaco que uno se lleve a casa.
Aquí voy despacio, porque es donde más distancia hay entre titulares y datos. La esketamina se estudió en tres ensayos de registro a corto plazo. Solo uno de ellos, TRANSFORM-2, alcanzó su objetivo, con una diferencia de cuatro puntos en la escala MADRS frente al grupo control a las cuatro semanas. Los otros dos, uno en población general y otro en mayores de 65 años, no llegaron a la significación estadística. De tres ensayos pivotales, dos no demostraron el efecto que buscaban.
Cuando investigadores independientes reunieron los datos individuales de esos ensayos, la diferencia media frente al placebo quedó en torno a tres puntos de la MADRS, por debajo del umbral de relevancia clínica de seis puntos y medio que el propio programa de desarrollo había fijado como referencia. Otro análisis independiente encontró un tamaño de efecto pequeño, comparable al de añadir un antipsicótico a la medicación. Ninguno de los dos niega que la esketamina supere al placebo; lo que discuten es cuánto.
El dato más favorable procede del ensayo ESCAPE-TRD, que la comparó de forma directa con quetiapina, otro fármaco usado para potenciar el tratamiento. A las ocho semanas remitió el 27% de los pacientes con esketamina frente al 17% con quetiapina, una diferencia real. Hay que leerla completa. El ensayo era abierto, es decir, pacientes y médicos sabían qué recibía cada uno, y la quetiapina se tolera peor, lo que puede inclinar el resultado. Y aun con la balanza a favor, cerca de tres de cada cuatro personas no habían remitido a las ocho semanas.
El efecto puede notarse en las primeras horas o en los primeros días, frente a las dos a seis semanas de un antidepresivo oral. En una situación de gravedad, ganar ese tiempo importa. Con una salvedad: que actúe rápido no significa que actúe más, y sobre su efecto específico en la ideación suicida los datos independientes no son concluyentes.
La ficha técnica exige que la persona se autoadministre el spray bajo la supervisión directa de un profesional y en un centro sanitario. Después de cada dosis hay un periodo de observación hasta que se considera que está clínicamente estable. Durante ese rato se vigila la tensión arterial, que suele subir de forma transitoria y alcanza su máximo hacia los cuarenta minutos. Se comprueba también que han pasado efectos como la disociación, esa sensación de extrañeza o de estar desconectado del entorno, que aparece en torno a una de cada cuatro personas y se resuelve por lo general en un par de horas.
Por eso ese día no se puede conducir ni manejar maquinaria hasta haber dormido bien por la noche. En personas con antecedentes de abuso de sustancias, además, valoro el riesgo con especial cuidado.
La esketamina está financiada por el Sistema Nacional de Salud, aunque con un criterio más estricto que la autorización europea. Para financiarla se pide haber fallado al menos a tres estrategias distintas con antidepresivos, una de ellas de combinación o potenciación, dentro de un episodio grave, y una edad entre 18 y 74 años. El propio informe de posicionamiento del regulador, que decide esa financiación, califica el efecto de modesto y señala la inconsistencia entre los estudios. Los detalles de acceso, pública y privada, los recojo en dónde tratarse.
Cuando se retira en personas que habían respondido, la recaída es más frecuente que si se mantiene. En el ensayo de continuación recayó cerca de una de cada cuatro personas que seguían con esketamina, frente a casi la mitad de las que pasaron a placebo. Ese dato apoya mantener el tratamiento un tiempo tras la mejoría, aunque parte de la diferencia puede deberse a los síntomas de la propia retirada. Cuándo y cómo espaciar las dosis depende de la evolución.
Cada aspecto de la esketamina tiene su propio nivel de respaldo. Esta es la lectura a día de hoy; la reviso cuando cambian las guías o aparece un ensayo que obligue a cambiarla.
Cómo leer las etiquetas. Bien establecido: eficacia demostrada frente a placebo en estudios independientes y recogida en fichas o guías. Prometedor: resultados favorables que aún necesitan confirmarse en ensayos amplios. Insuficiente: los datos disponibles no permiten una recomendación firme. Que un uso esté «bien establecido» significa eficacia probada en el conjunto de pacientes, no una garantía de mejoría en cada persona. Es una referencia general. En tu caso concreto, la indicación se decide en consulta, uniendo esta evidencia con la experiencia clínica, tu historia y lo que ya has probado.
Pivotales a corto plazo. TRANSFORM-2 (dosis flexible 56/84 mg, N=227): diferencia MADRS día 28 de −4,0 puntos (SE 1,69; IC95% −7,31 a −0,64); objetivo primario alcanzado [1]. TRANSFORM-1 (dosis fija, N=346): −3,2 puntos (IC95% −6,88 a 0,45; p=0,088), no significativo [2]. TRANSFORM-3 (≥65 años): −3,6 puntos (IC95% −7,20 a 0,07; p=0,059), no significativo; señal mayor en 65–74 años y prácticamente nula en ≥75 [3].
Metaanálisis independientes. Naudet 2025 (datos individuales, 7 RCT, 1.505 pacientes vía YODA): diferencia media MADRS −2,94 (IC95% −5,39 a −0,48), por debajo del umbral de relevancia clínica de 6,5 puntos del propio diseño pivotal; aumento de sedación (RR 3,70), disociación (RR 2,36) y acontecimientos adversos, sin exceso de eventos graves; relevancia clínica «incierta» [7]. Fountoulakis 2025 (87 artículos): tamaño de efecto 0,15–0,23, comparable a la potenciación con antipsicóticos; sin efecto significativo sobre la suicidalidad [6].
| Fuente | Tipo | Resultado |
|---|---|---|
| TRANSFORM-2 (Popova 2019) | ECA fase 3 | MADRS −4,0 (positivo) |
| TRANSFORM-1 (Fedgchin 2019) | ECA fase 3 | MADRS −3,2; p=0,088 (negativo) |
| TRANSFORM-3 (Ochs-Ross 2020) | ECA ≥65 años | MADRS −3,6; p=0,059 (negativo) |
| Naudet 2025 (IPD) | Metaanálisis independiente | MADRS −2,94 (< umbral 6,5) |
| ESCAPE-TRD (Reif 2023) | ECA abierto vs quetiapina | Remisión sem. 8: 27,1% vs 17,6% |
Comparación directa y mantenimiento. ESCAPE-TRD (N=676): remisión a semana 8 del 27,1% (91/336) con esketamina vs 17,6% (60/340) con quetiapina XR (p=0,003); diseño abierto, simple ciego, comparador peor tolerado [5]. SUSTAIN-1 (retirada aleatorizada): recaída 26,7% vs 45,3% en remitentes estables (HR 0,49; NNT 6) y 25,8% vs 57,6% en respondedores estables (HR 0,30; NNT 4); parte del efecto puede reflejar discontinuación en el brazo placebo [4].
Rapidez de acción. Efecto antidepresivo en 1–24 horas, de magnitud moderada; la esketamina intranasal muestra eficacia temprana análoga a la ketamina IV [8].
Ficha técnica y seguridad. Autoadministración bajo supervisión directa en centro sanitario, con observación hasta estabilidad clínica y re-medición de presión arterial a los ~40 min. Hipertensión transitoria con pico a los 40 min; disociación 27% (resuelta ~1,5 h); sedación 9,3%; somnolencia 18,2%; no conducir hasta el día siguiente tras sueño reparador; precaución por potencial de abuso [9].
Financiación en el SNS (IPT 17/2022). Financiada en combinación con ISRS/IRSN en adultos de 18–74 años con ≥3 estrategias fallidas (al menos una de combinación o potenciación) en el episodio grave actual, criterio más restrictivo que la autorización EMA. El IPT reconoce eficacia demostrada «solamente en uno de los tres ensayos a corto plazo», con magnitud «modesta» e inconsistencia entre estudios [10].
Definiciones: respuesta ≥50% de reducción en MADRS; remisión MADRS ≤10–12 según estudio. La observación post-dosis suele durar en la práctica alrededor de 1,5–2 horas, dato orientativo y no una cifra fija de ficha técnica.
El primer paso es una valoración completa. De ahí salen el diagnóstico y las opciones de tratamiento para cada caso.
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Dr. Federico LópezMédico psiquiatra · Nº colegiado 4116760 · Última revisión: julio de 2026Este contenido tiene finalidad divulgativa y no constituye consejo médico individual ni establece una relación médico-paciente. Las guías y la evidencia que cito son la referencia con la que trabajo, no una regla fija. En cada caso, la decisión une esa evidencia con la experiencia clínica y con tu situación concreta, y el mejor plan para una persona puede diferir de lo que marca una guía. Eso se valora contigo en consulta, con tu historia clínica delante.
Última revisión: julio de 2026 · Dr. Federico López Rodríguez, Nº colegiado 4116760
