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Guía de la depresión resistenteNo toda depresión que no mejora es resistente de verdad. A veces la dosis fue baja, el tiempo corto, la toma irregular o el diagnóstico estaba incompleto. Revisar esto a fondo es el primer paso, y cambia el tratamiento más a menudo de lo que se piensa.
En una parte relevante de las depresiones etiquetadas como resistentes la causa no es biológica. Detrás hay dosis y tiempo insuficientes, adherencia baja o un diagnóstico que estaba incompleto.
Revisar todo eso a fondo es lo primero que hago antes de dar una depresión por resistente, porque cuando aparece algo, cambia el tratamiento.
No es un porcentaje inventado. Descartar la pseudorresistencia antes de hablar de refractariedad es un principio recogido en las guías clínicas.
Un antidepresivo necesita dosis adecuada y semanas para mostrar su efecto. La recomendación habitual es mantenerlo unas seis a ocho semanas a dosis correcta antes de juzgar si funciona, y al menos seis meses en la fase de continuación. Muchos tratamientos se interrumpen mucho antes. En una cohorte italiana de más de 8.000 adultos, solo el 40% de las nuevas prescripciones superaba los tres meses de duración.
La adherencia va en la misma línea. En esa misma población, solo el 32,4% se mantuvo con el tratamiento al menos seis meses, y el 68,7% lo interrumpió en algún momento del seguimiento. Es un dato italiano, de un registro concreto: lo doy como ejemplo verificado, no como cifra universal. Pero el mensaje es sólido: una parte de lo que llega a la consulta como «no me funciona nada» es en realidad un tratamiento que no llegó a hacerse en las condiciones necesarias para funcionar. Corregir eso a veces es todo lo que hace falta.
La otra gran fuente de falsa resistencia es un diagnóstico incompleto. Hay cuadros que se parecen a una depresión que no responde y que en realidad son otra cosa, o algo más que una depresión sola.
Es el más importante. Una depresión que no mejora con antidepresivos puede ser, en realidad, la fase depresiva de un trastorno bipolar que nunca se diagnosticó, y que responde a otros fármacos. Cuando se pasa un cuestionario de cribado de episodios de euforia previos a pacientes con depresión resistente, el porcentaje que da positivo es alto. En un estudio italiano sobre 466 pacientes, más de la mitad puntuó por encima del umbral. Ahora bien, un cribado positivo no es un diagnóstico. Estos cuestionarios sobreestiman, y confirmar un trastorno bipolar exige una entrevista clínica cuidadosa. Lo que sí es sólido es la dirección: la bipolaridad infradiagnosticada es una causa frecuente y corregible de aparente resistencia.
El trastorno por déficit de atención del adulto se asocia a un riesgo bastante mayor de depresión. En un metaanálisis de estudios muy grandes, los adultos con TDAH tenían una probabilidad de depresión unas cuatro veces y media superior a la de quienes no lo tenían. La cifra mide asociación, no cuánta «resistencia» se explica por un TDAH sin tratar, pero justifica tenerlo en el radar cuando la historia encaja.
La función tiroidea baja se asocia a más depresión. Un metaanálisis encontró que el hipotiroidismo subclínico se relaciona con un riesgo de depresión algo más del doble que en personas con la tiroides normal. Con una salvedad: ese mismo trabajo no encontró un beneficio claro de corregir el hipotiroidismo subclínico sobre los síntomas depresivos. Es decir, revisar la tiroides está justificado, pero tratarla no garantiza que el ánimo mejore. La descarto como causa antes de escalar tratamiento.
El consumo de alcohol y de otras sustancias mantiene una relación estrecha y en dos direcciones con la depresión. En un metaanálisis de encuestas poblacionales, el trastorno por uso de alcohol se asoció a la depresión con una probabilidad unas dos veces y media mayor, y el de otras drogas casi cuatro veces. El alcohol activo, además, reduce la eficacia del antidepresivo y puede mantener el cuadro, así que revisar el consumo forma parte del repaso.
La apnea obstructiva del sueño es una comorbilidad reconocida que puede perpetuar los síntomas depresivos y que tiene tratamiento propio. No tengo aquí una cifra de prevalencia que dé por firme, así que la señalo como factor a descartar sin ponerle un número. Lo mismo vale para otras causas físicas que tengo presentes en la valoración.
Existe una variabilidad genética en las enzimas del hígado que procesan muchos antidepresivos. Algunas personas los eliminan tan deprisa que, con una dosis estándar, apenas alcanzan niveles útiles en sangre, lo que puede simular una resistencia que en realidad es de dosis. Otras los eliminan despacio y toleran peor el tratamiento. Es un factor real y lo trato con cautela: explica una parte de la variabilidad, no toda, y no manejo aquí cifras de cuánta gente tiene cada perfil.
Concepto. Pseudorresistencia: aparente resistencia atribuible a tratamiento inadecuado (dosis infraterapéutica, duración insuficiente) o falta de adherencia, no a refractariedad biológica. El consenso afirma que un porcentaje significativo de pacientes etiquetados como TRD son de hecho pseudorresistentes, sin aportar una cifra global validada [1].
Dosis, duración y adherencia. Cohorte poblacional italiana (8.235 adultos con MDD): solo el 40% de las nuevas prescripciones superaba los 3 meses; solo el 32,4% mantuvo adherencia ≥6 meses y el 68,7% interrumpió el tratamiento durante el seguimiento. Mide dispensación, no toma diaria; es un ejemplo verificado en un país, no una media mundial [2].
Diagnósticos que simulan resistencia. Cifras con matiz de screening frente a diagnóstico confirmado.
| Factor | Medida | Matiz |
|---|---|---|
| Bipolaridad no detectada | 57,4% HCL-32 positivo (≥12) en MDD resistente [3] | Cribado, no diagnóstico; sobreestima. Confirmar por entrevista |
| TDAH adulto | OR de MDD 4,5 (IC95% 2,44–8,34) [4] | Asociación, no fracción atribuible de TRD |
| Hipotiroidismo subclínico | RR de depresión 2,35 (IC95% 1,84–3,02) [5] | Corregirlo no mostró beneficio claro sobre síntomas depresivos |
| Alcohol / sustancias | AUD OR 2,42; drogas OR 3,80 [6] | Asociación bidireccional; reduce eficacia del antidepresivo |
| Apnea del sueño | — | Comorbilidad reversible a descartar; sin cifra firme aquí |
| Farmacocinética CYP | — | las guías CPIC orientan la dosificación según genotipo; la prevalencia varía entre poblaciones |
Farmacogenética. La guía CPIC para CYP2D6, CYP2C19 y transportadores relacionados respalda el ajuste de dosis según genotipo en ISRS y otros antidepresivos; los metabolizadores ultrarrápidos pueden quedar infraterapéuticos con dosis estándar. Matiz crítico: el genotipo explica solo una fracción de la variabilidad y la evidencia de que el test mejore desenlaces clínicos es limitada; SLC6A4 y HTR2A no se recomiendan para guiar la prescripción [7].
Principio de guías. Antes de declarar TRD, las guías coinciden en confirmar diagnóstico, verificar dosis y duración adecuadas, comprobar adherencia y descartar comorbilidades y causas orgánicas. NICE (NG222) evita el término rígido «TRD» y prefiere un enfoque escalonado por respuesta inadecuada; CANMAT incluye estrategias específicas ante respuesta inadecuada. Descartar la pseudorresistencia primero es transversal a las guías [1].
Los instrumentos HCL-32 y MDQ son de cribado y sobreestiman la bipolaridad frente a la entrevista estructurada. Las cifras de prevalencia proceden de cohortes de EE. UU., Italia o Suecia; extrapolar a España con prudencia.
El primer paso es una valoración completa. De ahí salen el diagnóstico y las opciones de tratamiento para cada caso.
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Dr. Federico LópezMédico psiquiatra · Nº colegiado 4116760 · Última revisión: julio de 2026Este contenido tiene finalidad divulgativa y no constituye consejo médico individual ni establece una relación médico-paciente. Las guías y la evidencia que cito son la referencia con la que trabajo, no una regla fija. En cada caso, la decisión une esa evidencia con la experiencia clínica y con tu situación concreta, y el mejor plan para una persona puede diferir de lo que marca una guía. Eso se valora siempre contigo en consulta. No modifiques ni interrumpas tu medicación por tu cuenta: los cambios de tratamiento se valoran en consulta, con tu historia clínica delante.
Última revisión: julio de 2026 · Dr. Federico López Rodríguez, Nº colegiado 4116760
