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Guía de la depresión resistenteQue el primer antidepresivo no dé resultado es frecuente, y hay un orden razonable para lo que viene después. Aquí recorro ese itinerario (optimizar, esperar bien, cambiar) con las cifras de los ensayos por delante y sin dar ningún paso por seguro cuando no lo es.
Que un antidepresivo no funcione tiene salida, y conviene seguir un orden: ajustar la dosis y dar tiempo antes de cambiar, y cambiar antes de sumar un segundo tratamiento.
Cambiar a un segundo antidepresivo ayuda a cerca de una de cada cuatro personas que no respondieron al primero, y hacerlo a un fármaco de otra familia añade una ventaja pequeña sobre repetir dentro de la misma.
Subir la dosis por encima del rango eficaz rara vez aporta más mejoría en los ISRS y sí más efectos adversos, con la venlafaxina como excepción conocida.
Antes de dar por fallido un antidepresivo compruebo dos cosas sencillas: que la dosis sea la adecuada y que haya pasado tiempo suficiente. Muchas veces el fármaco correcto solo necesita una de las dos.
Con la dosis hay un dato que sorprende a mucha gente. En el mayor análisis de dosis y respuesta de los ISRS, la eficacia sube hasta el equivalente de 20 a 40 mg de fluoxetina y a partir de ahí se aplana, mientras los efectos adversos siguen aumentando al subir más. Es decir, pasar de ese rango rara vez aporta más mejoría y sí más molestias. La venlafaxina se comporta distinto y mantiene eficacia creciente a dosis más altas, y por eso es la excepción que sí puede justificar subir.
El tiempo es el otro factor. Un antidepresivo necesita semanas para mostrar lo que puede hacer, y retirarlo demasiado pronto lleva a descartar fármacos que aún no habían tenido su oportunidad. La pauta habitual es sostener cuatro a seis semanas a dosis adecuada antes de concluir que no funciona.
Esperar no es quedarse quieto. Las primeras semanas dan información, si uno sabe qué mirar. En el conjunto de los ensayos, una mejoría clara en las dos primeras semanas hace más probable que el fármaco acabe funcionando, y su ausencia total apunta en el sentido contrario con bastante fiabilidad.
Esa señal es más útil en negativo que en positivo. Que alguien no note ningún cambio a las dos semanas hace poco probable una buena respuesta más adelante, mientras que una mejoría precoz no garantiza el resultado final. Sirve para no insistir a ciegas con algo que no da ni la primera señal.
La señal tiene un límite. En la depresión que ya ha resistido a varios tratamientos, esa fiabilidad disminuye, y adelantar el cambio a la semana dos por sistema no mejora las tasas de remisión. Por eso la lectura de las primeras semanas ayuda a decidir, pero no sustituye al juicio clínico ni a dar al fármaco el plazo razonable.
Si con la dosis ajustada y el tiempo suficiente la respuesta sigue siendo insuficiente, cambiar de antidepresivo es un paso con buen respaldo. En el mayor estudio por pasos, tras el fracaso del primer fármaco, cambiar a un segundo antidepresivo llevó a la remisión a alrededor de una de cada cuatro personas, con resultados parecidos entre las opciones probadas.
La pregunta siguiente es a qué cambiar. Pasar a un antidepresivo de otra familia ofrece una ventaja pequeña pero real sobre elegir otro del mismo grupo. En los ensayos la diferencia de remisión ronda unos pocos puntos, suficiente para tenerla en cuenta y no tanta como para convertirla en una regla rígida. A veces conviene otro fármaco de la misma clase por tolerancia o por lo que la persona ya ha probado.
Sobre cuántas veces cambiar, no hay un número fijo. Se puede intentar más de un cambio o una combinación, aunque cada nuevo paso tiende a rendir algo menos que el anterior. Cuando varios intentos bien hechos no bastan, es el momento de valorar otras vías, como la potenciación del antidepresivo o la neuromodulación, que trato en las páginas siguientes.
Cada movimiento tras una respuesta insuficiente tiene su propio nivel de respaldo. Esta es la lectura a día de hoy; se revisa cuando cambian las guías o aparece un ensayo que la mueva.
Cómo leer las etiquetas. Bien establecido: respaldo consistente en metaanálisis o guías. Prometedor: resultados favorables que aún necesitan confirmarse en ensayos amplios. Insuficiente: los datos disponibles no permiten una recomendación firme. No indicado: la evidencia no apoya ese uso como norma general. Que un paso esté «bien establecido» significa que ayuda en el conjunto de pacientes, no que garantice mejoría en cada persona. Es una referencia general. En tu caso concreto, la indicación se decide en consulta, uniendo esta evidencia con la experiencia clínica, tu historia y lo que ya has probado.
Optimización de dosis. Metaanálisis dosis-respuesta de Furukawa (77 estudios, 19.364 pacientes): la eficacia de los ISRS asciende hasta el equivalente de 20–40 mg de fluoxetina y después se aplana o desciende, mientras los abandonos por efectos adversos aumentan de forma pronunciada al subir la dosis. Mejor equilibrio eficacia/tolerabilidad en el rango bajo de la dosis licenciada. Venlafaxina: eficacia creciente hasta 75–150 mg [1].
Mejoría precoz. Metaanálisis de Szegedi (41 ensayos, 6.562 pacientes ITT): la reducción ≥20% en la HAM-D-17 en las dos primeras semanas predice respuesta y remisión con sensibilidad alta (≥81% y ≥87%). Valores predictivos negativos del 82–100% y positivos del 19–60%: la ausencia de mejoría a las dos semanas hace muy improbable la respuesta posterior [2]. En muestras de depresión resistente ese valor predictivo se debilita y adelantar el cambio a la semana dos no mejora las tasas de remisión.
Cambio de antidepresivo. Metaanálisis de Papakostas (4 RCT, n=1.496): cambiar a un no-ISRS logró más remisión que un segundo ISRS (RR 1,29; p=0,007; remisión combinada 28% vs 23,5%; NNT ≈ 22), sin diferencia en tasa de respuesta [3].
| Fuente | Diseño | Dato clave |
|---|---|---|
| Furukawa 2019 | MA dosis-respuesta | Meseta de eficacia ISRS en 20–40 mg fluox eq |
| Szegedi 2009 | MA, 41 ensayos | VPN 82–100% de la mejoría precoz a 2 semanas |
| Papakostas 2007 | MA, 4 RCT | RR remisión 1,29; NNT ≈ 22 (fuera de clase) |
| STAR*D nivel 2 (cambio) | ECA pragmático | Remisión 21,3% / 17,6% / 24,8%; sin diferencias |
STAR*D nivel 2. Tras el fracaso de citalopram, la remisión (HRSD-17) con el cambio fue del 21,3% (bupropión-SR), 17,6% (sertralina) y 24,8% (venlafaxina-XR), sin diferencias significativas en eficacia ni tolerabilidad [4]. En el brazo de potenciación, añadir bupropión o buspirona al citalopram dio una remisión similar entre ambos [5].
Guías. NICE NG222 recomienda, tras respuesta insuficiente, optimizar dentro del rango licenciado (advirtiendo que dosis altas pueden no ser más eficaces y sí más tóxicas), cambiar dentro o fuera de clase, o combinar y potenciar [6]. CANMAT 2023 mantiene la secuencia optimizar y verificar adherencia, después cambiar o potenciar [7].
Definiciones: respuesta ≥50% de reducción en la escala; remisión por debajo de umbral. La definición de resistencia varía entre estudios y no debe tratarse como homogénea.
El primer paso es una valoración completa. De ahí salen el diagnóstico y las opciones de tratamiento para cada caso.
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Dr. Federico LópezMédico psiquiatra · Nº colegiado 4116760 · Última revisión: julio de 2026Este contenido tiene finalidad divulgativa y no constituye consejo médico individual ni establece una relación médico-paciente. Las guías y la evidencia que cito son la referencia con la que trabajo, no una regla fija. En cada caso, la decisión une esa evidencia con la experiencia clínica y con tu situación concreta, y el mejor plan para una persona puede diferir de lo que marca una guía. Eso se valora contigo en consulta, con tu historia clínica delante, y ningún cambio de dosis o de fármaco debe hacerse sin supervisión médica.
Última revisión: julio de 2026 · Dr. Federico López Rodríguez, Nº colegiado 4116760
