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Guía de la depresión resistenteCuando cambiar de antidepresivo no basta, otra vía es sumar un segundo fármaco que refuerce su efecto. Aquí reviso las estrategias con más evidencia, el litio y los antipsicóticos atípicos por delante, con sus cifras y con lo que está y no está aprobado en España.
Potenciar es añadir al antidepresivo un fármaco que no lo es para reforzar su efecto. Las dos estrategias con más recorrido son el litio y ciertos antipsicóticos a dosis bajas.
El litio es de los potenciadores mejor documentados, con un número necesario a tratar en torno a cuatro, y además tiene una señal propia de reducción del riesgo de suicidio. En España, de los antipsicóticos, solo la quetiapina de liberación prolongada tiene aprobada esta indicación; el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina se usan fuera de ficha técnica para este fin.
Ganar eficacia tiene un coste: cada fármaco que se suma añade sus propios efectos adversos, y los abandonos por intolerancia son más frecuentes con la potenciación que con placebo.
El litio es la estrategia de potenciación con más años y más estudio a sus espaldas. Añadido a un antidepresivo que se ha quedado corto, mejora la probabilidad de respuesta de forma clara, con un número necesario a tratar en torno a cuatro personas, lo que en este terreno es una cifra buena. Funciona tanto sobre los antidepresivos clásicos como sobre los más modernos.
Tiene además algo que lo distingue del resto. En el conjunto de los ensayos, el litio reduce el riesgo de suicidio más allá de su efecto sobre el ánimo, una señal que ningún otro potenciador tiene documentada de la misma manera. Es un dato con peso propio cuando ese riesgo forma parte del cuadro.
El precio es un manejo algo más exigente. El litio necesita alcanzar un nivel mínimo en sangre para ser eficaz, con lo que exige análisis de control, y hay que darle un par de semanas antes de juzgar si sirve. Bien vigilado, es una opción sólida y a menudo infrautilizada.
Varios antipsicóticos de segunda generación, a dosis más bajas que las que se emplean en otros cuadros, refuerzan la respuesta al antidepresivo. Como grupo tienen buena evidencia de eficacia, con una mejora consistente de la respuesta y la remisión frente a placebo, aunque a costa de más abandonos por efectos adversos.
Con lo que está aprobado en España hay que ser preciso, porque no es lo mismo que en Estados Unidos. De todos ellos, solo la quetiapina de liberación prolongada tiene en su ficha técnica la indicación de tratamiento adicional del episodio depresivo mayor sin respuesta óptima a los antidepresivos.
El aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina cuentan con ensayos que respaldan su eficacia, y en el caso del aripiprazol y el brexpiprazol la agencia estadounidense sí aprobó esa indicación. En España, en cambio, están autorizados solo para otros diagnósticos, de modo que emplearlos para potenciar un antidepresivo es un uso fuera de ficha técnica. Es el marco regulatorio con el que trabajamos, y lo explico siempre a quien recibe el tratamiento.
La combinación fija de olanzapina y fluoxetina también tiene datos favorables, aunque no está comercializada como tal en España. En todos estos fármacos el coste a vigilar es parecido, desde la acatisia, esa inquietud interna difícil de tolerar, hasta los efectos metabólicos y el aumento de peso.
La triyodotironina, una hormona tiroidea, se ha usado durante décadas para potenciar el antidepresivo. En las síntesis comparativas figura entre las opciones que superan al placebo, pero su evidencia es menos consistente cuando se restringe a los estudios de mejor calidad, y buena parte procede de la combinación con antidepresivos clásicos. La sitúo como una opción prometedora, no como una apuesta segura.
Combinar dos antidepresivos es una práctica extendida con una evidencia más floja de lo que su uso sugiere. El ensayo de mejor calidad sobre añadir mirtazapina a un antidepresivo fue negativo, sin beneficio clínicamente relevante y con más abandonos por efectos adversos. Alguna combinación puntual, como sumar bupropión, puede tener sentido en casos concretos, pero no como paso general de eficacia asegurada.
Existen otras estrategias con evidencia todavía débil, y las nombro con esa cautela. El pramipexol y los psicoestimulantes muestran señales limitadas. La ketamina por vía oral tiene resultados de prueba de concepto en estudios pequeños, que no bastan para recomendarla de forma general. No hay que confundirla con la esketamina intranasal, que sí está autorizada para la depresión resistente y que trato en la comparativa de tratamientos.
Cada opción de potenciación o combinación tiene su propio nivel de respaldo, y algunas su propio encaje regulatorio en España. Esta es la lectura a día de hoy; se revisa cuando cambian las guías o aparece un ensayo que la mueva.
Cómo leer las etiquetas. Bien establecido: eficacia demostrada frente a placebo en metaanálisis o guías. Prometedor: resultados favorables que aún necesitan confirmarse. Insuficiente: los datos disponibles no permiten una recomendación firme. Off-label: el fármaco tiene evidencia pero no está aprobado en España para este uso concreto, lo que no impide prescribirlo bajo responsabilidad médica e información al paciente. Que una estrategia esté «bien establecida» significa que ayuda en el conjunto de pacientes, no que garantice mejoría en cada persona. Es una referencia general. En tu caso concreto, la indicación se decide en consulta, uniendo esta evidencia con la experiencia clínica, tu historia y lo que ya has probado.
Litio. Metaanálisis de Bauer y Döpfmer: OR de respuesta 3,31 (IC95% 1,46–7,53); mejoría absoluta de respuesta ~27%; NNT 3,7. Requiere litemia ≥0,5 mEq/L y al menos dos semanas para evaluar respuesta [1]. Cipriani (48 RCT, 6.674 participantes): reducción de suicidios frente a placebo (OR 0,13; IC95% 0,03–0,66) y de mortalidad por cualquier causa (OR 0,38); en depresión unipolar, menor riesgo de suicidio (OR 0,36; 0,13–0,98) [2].
Antipsicóticos atípicos como clase. Nelson y Papakostas (16 RCT, 3.480 pacientes): respuesta OR 1,69 (IC95% 1,46–1,95); remisión OR 2,00 (1,69–2,37); abandonos por efectos adversos OR 3,91 (2,68–5,72); sin diferencias medias entre los distintos atípicos [3].
Comparativas en red. Zhou (48 RCT, 6.654 pacientes): superan a placebo en respuesta la quetiapina (OR 1,92), el aripiprazol (OR 1,85), la hormona tiroidea (OR 1,84) y el litio (OR 1,56); peor tolerados que placebo la quetiapina, la olanzapina, el aripiprazol y el litio [4]. Nuñez (65 estudios, 12.415 pacientes): en remisión resultan significativos la hormona tiroidea, el aripiprazol, el brexpiprazol, la risperidona, la quetiapina y la olanzapina-fluoxetina; peor aceptabilidad la ziprasidona, la mirtazapina y la cariprazina [5].
Mirtazapina añadida. Ensayo MIR (n=480): mirtazapina 30 mg sobre ISRS/IRSN vs placebo; diferencia en BDI-II a 12 semanas -1,83 (IC95% -3,92 a 0,27; p=0,09), por debajo del umbral clínicamente relevante y con más abandonos por efectos adversos [6].
| Estrategia | Gradación | Regulatorio España |
|---|---|---|
| Litio | Bien establecido | Autorizado en trast. afectivos; potenciación estándar por guías |
| Quetiapina XR | Bien establecido | Indicación aprobada (add-on TDM) |
| Aripiprazol / brexpiprazol | Bien establecido | Off-label (solo esquizofrenia / bipolar) |
| Cariprazina | Prometedor | Off-label (solo esquizofrenia) |
| Mirtazapina add-on | Insuficiente / negativo (MIR) | — |
| Triyodotironina (T3) | Prometedor, inconsistente | — |
Estado regulatorio en España (CIMA/AEMPS). La quetiapina de liberación prolongada incluye en ficha técnica el tratamiento adicional de los episodios depresivos mayores sin respuesta óptima a antidepresivos en monoterapia [7]. El aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina están autorizados solo en esquizofrenia (el aripiprazol también en trastorno bipolar I); su uso como potenciación en depresión es off-label en España, aunque la FDA aprobó la indicación adyuvante en depresión para el aripiprazol y el brexpiprazol en Estados Unidos [8].
Definiciones: respuesta ≥50% de reducción en la escala; remisión por debajo de umbral. La ganancia de eficacia con la potenciación conlleva un coste de tolerabilidad consistente entre estudios.
El primer paso es una valoración completa. De ahí salen el diagnóstico y las opciones de tratamiento para cada caso.
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Dr. Federico LópezMédico psiquiatra · Nº colegiado 4116760 · Última revisión: julio de 2026Este contenido tiene finalidad divulgativa y no constituye consejo médico individual ni establece una relación médico-paciente. Las guías y la evidencia que cito son la referencia con la que trabajo, no una regla fija. En cada caso, la decisión une esa evidencia con la experiencia clínica y con tu situación concreta, y el mejor plan para una persona puede diferir de lo que marca una guía. Eso se valora siempre contigo en consulta. Las decisiones sobre tu tratamiento, incluida cualquier potenciación o combinación de fármacos, se toman en consulta y bajo supervisión médica, con tu historia clínica delante.
Última revisión: julio de 2026 · Dr. Federico López Rodríguez, Nº colegiado 4116760
